赛若金治疗慢性乙型肝炎临床观察(药品研究)

赛若金治疗慢性乙型肝炎临床观察

http://www.100md.com 2002年5月25日新药网

     李韶光，杨小云，温帆渊，周华坚，吴静黎，曾宏广东惠州市中心人民医院，惠州市516000

    中图分类号:R392 文献标志码:B 文章编号:1001-0408(2001)05-0294-02

    干扰素具有抗病毒和免疫调节双重作用，是迄今治疗慢性病毒性肝炎疗效较好的药物。笔者于1996年1月～2000年12月应用国产IFN-α1b(赛若金)治疗慢性乙型肝炎，并进行了系统临床观察，以了解其临床疗效和探讨影响疗效的相关因素。

    1资料与方法

    11病例选择

    慢性乙型肝炎116例患者的诊断符合1995年全国传染病与寄生虫病学术会议修订的病毒性肝炎防治诊断标准，其中18例经肝穿活组织病理检查证实。患者年龄14岁～48岁；男性95例，女性21例。116例患者血清HBV-DNA阳性(PCR法)，血清ALT升高超过半年以上。96例HBeAg阳性，20例抗-HBe阳性(ELISA法)。116例患者抗-HAVIgM阴性、抗-HCV阴性、抗-HDV阴性、抗-HEV阴性，排除自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎和脂肪肝。
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    12治疗方法

    采用深圳科兴生物制品有限公司生产的赛若金，每次500万IU～600万IU，皮下或肌肉注射，每日1次，2周后改为每周3次。按用药时间分为3个月、6个月和9个月疗程组。选择具有可比性的30例慢性乙型肝炎以一般护肝治疗为对照组。

    13观察方法

    治疗组病例每半月复查ALT，每月检查乙肝“两对半”、HBV-DNA。治疗前及开始治疗的2个月内每周检查血象，以后视情况而定。治前以RIA法检测血清铁蛋白水平。肝穿活组织病理检查肝组织炎症活动度按Scheuer炎症活动度分级。每月1次在注射赛若金48小时后采血，检查血清干扰素抗体(抗-IFN)，每份血清采用北京高达生物技术研究所和深圳科兴生物制品有限公司提供的试剂盒同时以间接ELISA法检测，校正结果。HBV-DNA定量采用微板核酸杂交-PCR极限稀释法，试剂盒购自第一军医大学蓝星生物工程公司。疗程结束后随访1年。
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    14疗效判断

    完全应答：治疗结束时HBV-DNA转阴，HBeAg转换为抗-HBe或转阴，ALT正常；部分应答：HBV-DAN时阴时阳，HBeAg未转换或转阴，ALT明显下降但未恢复正常；无应答：HBV-DNA、HBeAg持续阳性，ALT无改善甚至升高；持续应答：疗程结束后随访期中仍呈完全应答；暂时应答：治疗结束时呈完全应答，但随访期内HBV-DNA转阴或时阴时阳波动，或HBeAg转阳，或同时伴ALT异常波动。

    本文为统计方便，将部分应答与无应答者同归入非完全应答组。

    15统计方法

    采用t检验与X2检验。

    2结果

    21治疗结果
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    各疗程组总疗效见表1。

    表1各疗程组治疗效果比较

    注：△两者比较：P<0025

    116例HBV-DNA阴转89例，阴转率767%，其中67例(752%)在治疗4个月内阴转。96例HBeAg阳性者，阴转64例，阴转率667%，其中42例(656%)在治疗4个月内阴转。有4例患者在迟至治疗8个月时HBV-DNA和HBeAg才阴转。HBsAg阴转4例，分别发生于治疗6个月1例，7个月1例，8个月2例，其中3例随后出现抗-HBs阳性，另1例只呈HBsAg持续阴性，无抗-HBs产生。各疗程组HBV-DNA和HBeAg阴转情况见表2。

    表2各疗程组治疗结束时HBV-DNA和HBeAg阴转情况比较

    22治疗反应与相关因素分析
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    221疗效与一般因素关系：见表3。

    表3疗效与一般相关因素的关系

    222治疗前血清HBV-DNA水平与治疗应答的关系：本组29例治疗前检测血清HBV-DNA浓度，其中治疗呈完全应答19例，血清HBV-DNA水平为(74365±6976)pg/ml；非完全应答10例，血清HBV-DNA水平为(228856±157179)pg/ml，两者比较，差异有显著意义(P<001)。

    223肝脏炎症活动度与治疗反应关系：116例患者治疗前血清ALT均升高，其中低于100IU/L(正常<40IU/L)者25例，呈完全应答者12例；高于100IU/L者91例，呈完全应答者65例，两者比较有显著差异P<005。18例患者治疗前曾行肝穿活检，肝组织炎症活动度G1级6例，对干扰素治疗呈完全应答者3例(50%)；而G2～G3级12例，呈治疗完全应答者10例(833%)，肝组织炎症活动度高者对干扰素的治疗应答明显增高，可能因例数较少，统计学无明显差异。18例中有4例治疗3个月后进行了肝穿复查，均呈治疗完全应答，其中G11例仍呈G1改变，G22例炎症减轻为G1，G31例减为G2。
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    224干扰素抗体与疗效的关系：本组81例患者系统观察抗-IFN，结果19例在治疗过程中出现血清抗-IFN，并持续存在，抗-IFN阳性率23%。其中，在治疗4个月内出现抗-IFN阳性12例。抗-IFN与疗效关系见表4。

    表4抗-IFN与疗效的关系

    在完全应答组9例抗-IFN阳性者中，7例呈持续应答，2例呈暂时应答；46例抗-IFN阴性者中26例呈持续应答，20例呈暂时应答，两者比较，无显著性差异，P>005。表明抗-IFN阳性与停药后复发无明显关系。

    2253个月疗程组与对照组随访1年时的情况比较：由表5可知，尽管3个月疗程组在治疗结束时，呈完全应答者可达4615%，然而治疗结束后随访1年与一般护肝治疗的对照组无明显差异。

    表53个月疗程组与对照组随访1年时情况
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    3讨论

    干扰素应用于治疗慢性乙型肝炎已有多年历史，其治疗应答者显示出ALT明显下降、病毒感染指标转化和伴随的组织学改善等效果，是迄今公认治疗慢性乙型肝炎较为有效的药物。然而，其治疗慢性乙型肝炎的疗效仍不够理想，有效者也存在复发率较高的问题。因此，如何提高治疗应答和防止复发等问题尚待进一步深入研究。本观察结果显示，在每次用赛若金500万IU～600万IU，1周3次的剂量下，血清ALT水平高于100IU/L、血清HBV-DNA水平较低者和肝组织炎症活动度在G2～G3级者应答率较高。有报道表明，以300万IU/次、3次/周，16周的短疗程治疗慢性乙型肝炎远期疗效差[1]。笔者观察的3个月疗程组在治疗结束时虽可达到HBV-DNA阴转率564%，HBeAg阴转率457%，显示完全应答者达4615%的效果，然而停药后复发率高，随访1年后与对照组无明显差异，而且在笔者观察中相当部分病例治疗应答较迟，适当延长疗程可以提高治疗应答率和降低复发率。因此，笔者认为，在上述剂量下其疗程不应低于6个月。
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    干扰素抗体包括中和性抗体和结合性抗体，中和性抗体可使干扰素失去生物学活性而影响干扰素疗效，而结合性抗体可改变干扰素的药代动力学，也可能影响其疗效[2，3]。本组观察表明，干扰素抗体影响干扰素疗效，尤其在干扰素治疗头4个月内出现抗-IFN阳性者影响更大。而干扰素抗体对复发影响不大。如何降低抗-IFN阳性率值得深入研究。

    国产IFN-α1b基因(赛若金)是从经病毒诱发的中国人白细胞基因中克隆。本文观察结果与祝氏等观察结果大致相同[4]，显示赛若金疗效与进口干扰素相仿，且具有流感样症状较轻，患者易于接受和干扰素抗体不高、价廉等优点。临床应用应选择合适的病例，给予适宜的剂量，适当的疗程，同时进一步加强对干扰素抗体、干扰素受体和相关的肝细胞活化的一些标志表达的研究，以寻求提高干扰素治疗应答、降低复发率的方法和研究复发的原因。摘自：中国药房, 百拇医药

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