中药活血化瘀疗法抗肝纤维化的临床观察
【摘要】 目的 探讨活血化瘀中药治疗肝纤维化的疗效。方法 用活血化瘀中药制成软肝胶囊口服，治疗肝纤维化病人120例，3个月为一个疗程，以对照组100例进行治疗前后肝功能、ALT、AST、TBIL、Acd、PCⅢ、HA对比，综合分析，判定疗效。结果 治疗组显效35%，有效55%，总有效率90%。对照组显效15%，有效40%，总有效率55%。两组治疗后肝功恢复正常、肝纤维化指标变化情况，治疗组明显优于对照组。结论 软肝胶囊组方特点，活血化瘀与通络并重，滋阴益气与扶正并举，具有抑制胶原合成，增加胶原酶活性，促进胶原蛋白降解，减少肝内胶原蛋白沉积的作用。
关键词 肝纤维化 软肝胶囊 Ⅲ型前胶原肽 透明质酸
【文献标识码】 B 【文章编号】 1606-8106(2003)10-1524-03
慢性肝炎、肝纤维化、中医多称之为“积聚”、“瘕”，祖国医学认为其发病机理以湿热郁阻，气滞血瘀，经络受阻，肝、脾、肾功能失调互相混杂而致。我院肝病研究所根据中医理论，研制开发了中药制剂软肝胶囊(柴胡、赤芍、川芎、枳壳、鳖甲、鸡内金、党参、茯苓、丹参、白术、焦三仙、甘草)具有益气活血，软坚散结，化瘀通络，滋补肝肾的功效，其组方特点为活血化瘀与通络并重，滋阴益气与扶正并举，该药运用临床抗肝纤维化观察，在恢复肝功能、蛋白比值，逆转肝纤维化，改善症状，回缩脾脏诸方面有较好的功效。现将临床观察结果报告如下。
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1 资料与方法
1.1 一般资料 本组病例220例，所选病例均为2000年10月～2002年4月在鞍山市传染病医院住院的患者。诊断符合中华医学会传染病与寄生虫病学会肝病分会于2000年9月修订的《病毒性肝炎防治方案》中慢性乙型肝炎和肝硬化的诊断标准。采用随机方法分为治疗组120例，对照组100例，其中治疗组男82例，女38例，年龄24～65岁之间，平均年龄39岁，病程2～6年，平均5.1年，其中慢性肝炎轻度12例，中度31例，重度49例，肝硬化早期18例，中期10例。对照组男73例，女27例，年龄21～64岁，平均年龄38岁，病程2～5.8年，平均5年，慢性肝炎轻度11例，中度29例，重度39例，肝硬化早期15例，中期6例。经统计学处理，两组在性别、年龄、病程等方面比较差异无显著性，具有可比性。
1.2 方法 对照组采用保肝对症疗法，静点甘利欣40ml， 每日1次(由连云港正大天晴制药公司生产，生产批号卫药准字(94)X-74号)，复方丹参注射液30ml，每日1次(由江苏康怡制药有限公司生产，批号(2000)第134204号)，有黄疸的病例可加用门冬氨酸钾镁20ml，每日1次(由杭州民生药业有限集团公司生产，批号浙卫药准字(1996)第105501号)。治疗组在上述治疗的基础上，加服软肝胶囊(由鞍山肝病研究所生产，批号鞍卫制药(94)E200-017号)4～6粒(1.6～2.4g)每日3次，观察期间两组均未用抗病毒药物及其他中成药。3个月为1个疗程。对两组病例治疗前后的肝功、AST、ALT、TBiL、ACL(酶动力学法)、HA、PCⅢ(放射免疫分析测定法)，肝胆脾B超(彩色多普勒由日本产阿洛卡680EX型)操作进行对比，判定疗效。
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1.3 统计学方法 数据以ˉx±s表示，采用SPSS10.0软件分析。
2 结果
2.1 疗效判断标准 临床症状消失，肝功正常，蛋白比例正常、血清HA、PCⅢ正常，B超肝内回声由粗糙变为增强均匀，为显效;临床症状好转，肝功能轻度异常(不超过正常值2倍以上)白蛋白值32.0g/L以上，血清HA、PCⅢ下降为治疗前50%以上为有效;达不到以上标准者为无效。
2.2 两组疗效比较 见表1、表2、表3。治疗组120例，显效42例(35%)，有效67例(56%)，无效11例(9%)，总有效率91%;对照组100例，显效15例(15%)，有效40例(40%)，无效45例(45%)，总有效率为55%，两组显效率和总有效率比较差异有非常显著性(P<0.01)。
表1 两组治疗前后肝功能指标变化情况比较 (略)
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表2 治疗前后肝纤维化指标变化比较 (略)
表3 两组治疗前后B超肝内回声变化情况比较 例 (略)
由表3得出，治疗组在B超肝内回声逆转情况明显优于对照组。
3 讨论
肝纤维化的发生，是多种慢性肝病特别是病毒性肝炎的常见病理变化，是肝细胞变性、坏死导致的炎症反应，刺激纤维组织增生及肝细胞再生而形成的 [1～2] 。这种以细胞外间质(ECM)异常过度沉积为主要特征的病理改变，将损伤正常肝组织的结构和功能，是肝硬化的前期改变。细胞外间质主要包括:(1)胶原:Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型胶原，其中以Ⅰ、Ⅲ型胶原在肝脏中含量最多，分别占肝脏胶原总量的33%、35%，主要分布在门脉区。肝纤维化时，遍及肝小叶，早期以Ⅲ型胶原为主，晚期以Ⅰ型胶原为主。(2)蛋白多糖:硫酸软骨素、硫酸皮肤素、透明质酸酶(HA)，在肝纤维化时，由于间质细胞合成增加，内皮细胞分解、降解，使血清中的透明质酸酶(HA)含量增加，其血清水平在急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化患者中依次升高，并达到较高水平(4000μg/L以上)，可视为活动性肝纤维化。(3)糖蛋白:层粘连蛋白、纤维连接蛋白、粗纤维调节素等，肝纤维化及肝硬化病人，肝细胞内糖蛋白含量成倍增多。因此，检测病人血清中PCⅢ、HA的值，是诊断肝纤维的一个依据 [3] 。如果能使肝内胶原和层粘连蛋白含量减少，抑制胶原合成，增强胶原酶活性，促进胶原蛋白降解，减少肝内胶原蛋白沉积，就可以阻断和逆转肝纤维化和肝硬化。
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药理分析:祖国医学认为:肝纤维化与肝硬化，是由于外感湿热邪毒，久之不去，伤及肝脾，使正气不固，气血俱虚，气滞血瘀，经络受阻，肝失疏泄，脾失健运，肾阳被困，水湿内停，故该病多表现为肝脾肾俱虚，气血阴阳失和的复杂症状。而我们研制的软肝胶囊，具有益气扶正，活血化瘀，软坚散结，疏肝健脾，补肾益精的功效。以治本为主，治标为辅。其方解如下:方中赤芍、川芎、丹参活血散瘀，现代药理研究，为具有活血功能的药物，可改善微循环障碍，尤其是丹参，可保护受损的肝细胞，促进肝脏排泄，促使肝细胞再生，明显减少肝内胶原和层粘连蛋白的含量，抑制贮脂细胞转化为纤维细胞，增强胶原酶活性，促进胶原降解 [4] 。党参、白术、茯苓益气扶正，健脾和胃，党参和白术是滋补强壮之佳品，具有增强免疫，提高网状内皮系统的吞噬功能，且可护肝、提高白蛋白、利尿;柴胡、枳壳疏肝理气，而柴胡内含柴胡皂甙、黄酮类化合物，有稳定肝细胞膜，中和可溶性肝细胞因子对肝细胞过度增殖的抑制反应，具有抗肝损伤，防止脂肪变以及利胆的作用;焦三仙消食化积助消化;鸡内 金内含胃激素、角蛋白，使胃的运动机能增强，排空加速，还可以固肾气、化结石;鳖甲内含动物胶、碘、维生素D、角蛋白，具有增强免疫，提升蛋白，回缩肝脾的作用，能抑制肝脏组织产生外基质而抗肝纤维化;甘草内含甘草甜素，葡萄糖醛酸等，有较强的抗肝损伤，修复肝细胞膜，解毒的作用 [5～7] 。
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参考文献
1 王宝恩.肝纤维化及肝硬化的可逆性.中西医结合杂志，2000，8(10):2.
2 贲长恩.中医药抗肝纤维化研究现状和展望.北京中医药大学学报，1996，5(19):2-8.
3 金博.传染病学医师进修教程.武汉:武汉大学出版社，1995，9.
4 武伟.中西医结合治疗慢性肝病肝纤维化的观察.中西医结合杂志，2000，5(20):374-375.
5 蒋森.中西医结合防治病毒性肝炎.太原:山西人民出版社，1980，12.
6 乔光彦.传染病临床研究与进展.长春:吉林科学技术出版社，1999，9.
7 修书军.活血软肝胶囊抗肝纤维化作用的临床研究.中西医结合杂志，1999，9(6):44-45.
作者单位:114011辽宁省鞍山市传染病医院
(编辑 小川), http://www.100md.com(安铁军)
关键词 肝纤维化 软肝胶囊 Ⅲ型前胶原肽 透明质酸
【文献标识码】 B 【文章编号】 1606-8106(2003)10-1524-03
慢性肝炎、肝纤维化、中医多称之为“积聚”、“瘕”，祖国医学认为其发病机理以湿热郁阻，气滞血瘀，经络受阻，肝、脾、肾功能失调互相混杂而致。我院肝病研究所根据中医理论，研制开发了中药制剂软肝胶囊(柴胡、赤芍、川芎、枳壳、鳖甲、鸡内金、党参、茯苓、丹参、白术、焦三仙、甘草)具有益气活血，软坚散结，化瘀通络，滋补肝肾的功效，其组方特点为活血化瘀与通络并重，滋阴益气与扶正并举，该药运用临床抗肝纤维化观察，在恢复肝功能、蛋白比值，逆转肝纤维化，改善症状，回缩脾脏诸方面有较好的功效。现将临床观察结果报告如下。
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1 资料与方法
1.1 一般资料 本组病例220例，所选病例均为2000年10月～2002年4月在鞍山市传染病医院住院的患者。诊断符合中华医学会传染病与寄生虫病学会肝病分会于2000年9月修订的《病毒性肝炎防治方案》中慢性乙型肝炎和肝硬化的诊断标准。采用随机方法分为治疗组120例，对照组100例，其中治疗组男82例，女38例，年龄24～65岁之间，平均年龄39岁，病程2～6年，平均5.1年，其中慢性肝炎轻度12例，中度31例，重度49例，肝硬化早期18例，中期10例。对照组男73例，女27例，年龄21～64岁，平均年龄38岁，病程2～5.8年，平均5年，慢性肝炎轻度11例，中度29例，重度39例，肝硬化早期15例，中期6例。经统计学处理，两组在性别、年龄、病程等方面比较差异无显著性，具有可比性。
1.2 方法 对照组采用保肝对症疗法，静点甘利欣40ml， 每日1次(由连云港正大天晴制药公司生产，生产批号卫药准字(94)X-74号)，复方丹参注射液30ml，每日1次(由江苏康怡制药有限公司生产，批号(2000)第134204号)，有黄疸的病例可加用门冬氨酸钾镁20ml，每日1次(由杭州民生药业有限集团公司生产，批号浙卫药准字(1996)第105501号)。治疗组在上述治疗的基础上，加服软肝胶囊(由鞍山肝病研究所生产，批号鞍卫制药(94)E200-017号)4～6粒(1.6～2.4g)每日3次，观察期间两组均未用抗病毒药物及其他中成药。3个月为1个疗程。对两组病例治疗前后的肝功、AST、ALT、TBiL、ACL(酶动力学法)、HA、PCⅢ(放射免疫分析测定法)，肝胆脾B超(彩色多普勒由日本产阿洛卡680EX型)操作进行对比，判定疗效。
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1.3 统计学方法 数据以ˉx±s表示，采用SPSS10.0软件分析。
2 结果
2.1 疗效判断标准 临床症状消失，肝功正常，蛋白比例正常、血清HA、PCⅢ正常，B超肝内回声由粗糙变为增强均匀，为显效;临床症状好转，肝功能轻度异常(不超过正常值2倍以上)白蛋白值32.0g/L以上，血清HA、PCⅢ下降为治疗前50%以上为有效;达不到以上标准者为无效。
2.2 两组疗效比较 见表1、表2、表3。治疗组120例，显效42例(35%)，有效67例(56%)，无效11例(9%)，总有效率91%;对照组100例，显效15例(15%)，有效40例(40%)，无效45例(45%)，总有效率为55%，两组显效率和总有效率比较差异有非常显著性(P<0.01)。
表1 两组治疗前后肝功能指标变化情况比较 (略)
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表2 治疗前后肝纤维化指标变化比较 (略)
表3 两组治疗前后B超肝内回声变化情况比较 例 (略)
由表3得出，治疗组在B超肝内回声逆转情况明显优于对照组。
3 讨论
肝纤维化的发生，是多种慢性肝病特别是病毒性肝炎的常见病理变化，是肝细胞变性、坏死导致的炎症反应，刺激纤维组织增生及肝细胞再生而形成的 [1～2] 。这种以细胞外间质(ECM)异常过度沉积为主要特征的病理改变，将损伤正常肝组织的结构和功能，是肝硬化的前期改变。细胞外间质主要包括:(1)胶原:Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型胶原，其中以Ⅰ、Ⅲ型胶原在肝脏中含量最多，分别占肝脏胶原总量的33%、35%，主要分布在门脉区。肝纤维化时，遍及肝小叶，早期以Ⅲ型胶原为主，晚期以Ⅰ型胶原为主。(2)蛋白多糖:硫酸软骨素、硫酸皮肤素、透明质酸酶(HA)，在肝纤维化时，由于间质细胞合成增加，内皮细胞分解、降解，使血清中的透明质酸酶(HA)含量增加，其血清水平在急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化患者中依次升高，并达到较高水平(4000μg/L以上)，可视为活动性肝纤维化。(3)糖蛋白:层粘连蛋白、纤维连接蛋白、粗纤维调节素等，肝纤维化及肝硬化病人，肝细胞内糖蛋白含量成倍增多。因此，检测病人血清中PCⅢ、HA的值，是诊断肝纤维的一个依据 [3] 。如果能使肝内胶原和层粘连蛋白含量减少，抑制胶原合成，增强胶原酶活性，促进胶原蛋白降解，减少肝内胶原蛋白沉积，就可以阻断和逆转肝纤维化和肝硬化。
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药理分析:祖国医学认为:肝纤维化与肝硬化，是由于外感湿热邪毒，久之不去，伤及肝脾，使正气不固，气血俱虚，气滞血瘀，经络受阻，肝失疏泄，脾失健运，肾阳被困，水湿内停，故该病多表现为肝脾肾俱虚，气血阴阳失和的复杂症状。而我们研制的软肝胶囊，具有益气扶正，活血化瘀，软坚散结，疏肝健脾，补肾益精的功效。以治本为主，治标为辅。其方解如下:方中赤芍、川芎、丹参活血散瘀，现代药理研究，为具有活血功能的药物，可改善微循环障碍，尤其是丹参，可保护受损的肝细胞，促进肝脏排泄，促使肝细胞再生，明显减少肝内胶原和层粘连蛋白的含量，抑制贮脂细胞转化为纤维细胞，增强胶原酶活性，促进胶原降解 [4] 。党参、白术、茯苓益气扶正，健脾和胃，党参和白术是滋补强壮之佳品，具有增强免疫，提高网状内皮系统的吞噬功能，且可护肝、提高白蛋白、利尿;柴胡、枳壳疏肝理气，而柴胡内含柴胡皂甙、黄酮类化合物，有稳定肝细胞膜，中和可溶性肝细胞因子对肝细胞过度增殖的抑制反应，具有抗肝损伤，防止脂肪变以及利胆的作用;焦三仙消食化积助消化;鸡内 金内含胃激素、角蛋白，使胃的运动机能增强，排空加速，还可以固肾气、化结石;鳖甲内含动物胶、碘、维生素D、角蛋白，具有增强免疫，提升蛋白，回缩肝脾的作用，能抑制肝脏组织产生外基质而抗肝纤维化;甘草内含甘草甜素，葡萄糖醛酸等，有较强的抗肝损伤，修复肝细胞膜，解毒的作用 [5～7] 。
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参考文献
1 王宝恩.肝纤维化及肝硬化的可逆性.中西医结合杂志，2000，8(10):2.
2 贲长恩.中医药抗肝纤维化研究现状和展望.北京中医药大学学报，1996，5(19):2-8.
3 金博.传染病学医师进修教程.武汉:武汉大学出版社，1995，9.
4 武伟.中西医结合治疗慢性肝病肝纤维化的观察.中西医结合杂志，2000，5(20):374-375.
5 蒋森.中西医结合防治病毒性肝炎.太原:山西人民出版社，1980，12.
6 乔光彦.传染病临床研究与进展.长春:吉林科学技术出版社，1999，9.
7 修书军.活血软肝胶囊抗肝纤维化作用的临床研究.中西医结合杂志，1999，9(6):44-45.
作者单位:114011辽宁省鞍山市传染病医院
(编辑 小川), http://www.100md.com(安铁军)