基于药性组合模式的降压组分中药设计(1)
[摘要] 组分中药是一种继承并发扬中医药理论的创新中药研究模式?对于组分中药的研制目前也有很多设计方法，但其共同特点是缺乏与中医药理论的有效衔接?该文通过基于药性组合模式探讨组分中药的设计方法，为组分配伍提供了具有中医特点的配伍方法，并以高血压为例验证了其可行性?
[关键词] 组分中药；药性组合模式
[收稿日期] 2013-11-28
[基金项目] 国家自然科学基金项目(81373985，81173568)；教育部新世纪优秀人才支持项目(NECT-11-0605)；国家科技支撑计划项目(2008BAI51B01)；北京中医药大学科研创新团队支持项目(2011-CXTD-11)
[通信作者] 王耘，教授，博士生导师，Tel：(010)84738620，E-mail：wangyun@bucm.edu.cn；乔延江，教授，博士生导师，Tel：(010)84738620，E-mail：yjqiao@263.net
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组分配伍是以中医学理论为基础，以复杂性科学思想为指导，以临床有效的名优中药二次开发为切入点，遵循传统方剂的配伍理论与原则，在基本搞清方剂药效物质和作用机制的基础上，以组效关系为基础，优化设计，针对临床适应病证，筛选有效的中药处方[1]?针对特定的病证，安全有效?质量可控是组分配伍中药所追求的主要目标，作为组分中药，应具有按中医理论配伍组方?临床适应病证明确且有较强针对性?新方的物质基础及作用机制相对清楚等特征；组分中药是一种继承并发扬中医药理论的创新中药研究模式?
组分中药的研制大致分成以下3个步骤：发现具有潜力的配伍方案?对方案的优化和设计?对效应的评价?针对每一步骤，目前已有很多设计方法?第一步骤常用的方法有：聚类分析法[2]?组分剔除法[3]等；第二步骤常用统计实验设计方法，比如正交设计法[4]?均匀设计法[5]等；第三步骤常用的方法包括：整体动物实验?离体器官实验?离体细胞实验?分子药理学及当前研究比较多的分子生物学方法?其共同的特点是缺乏与中医药理论的有效衔接?组分中药是根据经典方的药?味组成和各药味对应的药性组合得到经典方的药性组合模式?以此经典方的药性组合模式为模版，利用所对应的药性对组分中药进行配伍，得到组分配伍方案?本文通过基于药性组合模式探讨组分中药的设计方法?
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1 方法
1.1 方剂的选取 根据临床有效的高血压类方，总结类方中的药性组合模式?以“阴虚阳亢"?“高血压"?“方剂"为关键词在CNKI(中国知网)中搜索文献?共得139篇文献，分别发表于1959年6月至2011年12月?选择其中没有重复且均为有文献佐证在临床试验中确对阴虚阳亢型高血压有显著疗效的方剂，并排除应用方剂同时使用西药进行治疗的情况，得到符合要求的方剂共计13首，以这13首方剂的药性组合模式为模板进行后期的中药有效成分配伍?
1.2 组分配伍设计方法 二分图是由2类节点和2类节点之间的边组成，针对方剂而言，一类节点对应方剂中的各药味，另一类节点对应个药性组合，2类节点之间的边说明相应的药物具有对应的药性组合，从而构成一个方剂配伍的二分图?针对组分配伍而言，一类节点对应用于配伍的各个组分，另一类节点对应于各药性组合?2类节点之间的边说明相应的组分具有对应的药性组合?基于这一对应关系，可以将一个组分配伍方案表达为一个组分配伍二分图?设计的目标是组分配伍二分图中的药性组合节点与方剂配伍二分图中的药性组合节点尽量重合，同时尽量少地引入其他药性组合?由此所设计的组分配伍能够在最大程度上与原方剂的药性配伍特征一致，从而保证了在功效上与原方剂的一致性?为了快速得到最优方案，采用贪婪算法对方案进行优选?
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1.3 动物实验验证 选用能表现出典型的阴虚阳亢症状的雄性自发性高血压大鼠(SHR)24 只作为模型组，8周龄正常SD大鼠8只作为对照组?将SHR大鼠随机分为模型组?受试药组(黄豆苷元25 mg·kg-1·d-1?二甲双胍100 mg·kg-1·d-1?托吡酯50 mg·kg-1·d-1)和阳性药组(依那普利7 mg·kg-1·d-1)，使用生理盐水溶解药物，按照不同组别使用不同药物灌胃，对照组灌胃等体积生理盐水?每天1 次，连续用药8周?每周固定时间，使用大鼠尾动脉血压测量装置采用尾套脉搏描记法记录各组大鼠尾动脉舒张压?收缩压?
2 结果与讨论
2.1 组分配伍方案的设计与优化 初步组方原则为以最少的药物满足药性组合模式中的全部元素，且能使非药性组合模式中的元素最少，药物的药性数据来自对《中药新家族——化学中药》[6]一书中数据的整理?在此基础上根据阴虚阳亢型高血压的治疗原则和药物成分的功效对药物成分进行筛选?这样候选药物的范畴大大缩小，其中能同时满足“平苦肝"和“平苦肾"的药物为贝那普利?卡托普利?培哚普利?他莫昔芬?天麻素?依那普利；同时满足“平甘肝"和“平甘肾"的药物为复方氨基酸?甘露醇?谷氨酸?葡萄糖酸钙?人血红蛋白?水解蛋白；同时满足“凉甘肝"的药物为厄贝沙坦?葛根素?普萘洛尔?而同时满足“平苦肝"和“平甘肝"的药物为苯乙双胍?二甲双胍，同时满足“平苦肾"和“平甘肾"的药物为托吡酯，同时兼备滋阴潜阳的作用?初步选择的药物组合为二甲双胍?托吡酯和葛根素?
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二甲双胍在临床是一种常用的降糖药，作用机制为增加周围组织对胰岛素的敏感性，增加胰岛素介导的葡萄糖利用，抑制胆固醇的生物合成和贮存，降低血甘油三酯?总胆固醇水平等?与胰岛素作用不同的是，本品无促进脂肪合成作用?对正常人无明显降血糖作用，对Ⅱ型糖尿病单独应用时一般不引起低血糖?而目前关于二甲双胍用于高血压的治疗的实验也频见报道[7-9]?托吡酯在我国临床上是一种常用的抗癫痫药，作用机制主要有阻断神经元持续去极化导致的反复电位发放阻断钠通道，增强抑制性中枢神经递质的的作用，降低兴奋性中枢神经递质的作用等?在美国它除了作为抗癫痫药外还是经FDA批准的，且临床最常用的偏头痛药物?目前关于托吡酯用于高血压的治疗亦见报道[10]?葛根素在临床是一种常用的心血管类药物，关于其用于高血压的治疗，有效率高且耐受性好，降压作用平稳[11-13]?根据这些临床?药理实验可见3种药物在针对高血压的治疗上均有作用，可以尝试进行组合治疗?根据药性组合模式及初步组方原则为指导的药物组合初步确定的情况下，依据药物成药性?药物间相互作用及药物在临床中的实际应用对药物组合进行优化?, http://www.100md.com(缪素芬 颜素容 郭维嘉 罗计 孙婧 董昉 王耘 乔延江)
[关键词] 组分中药；药性组合模式
[收稿日期] 2013-11-28
[基金项目] 国家自然科学基金项目(81373985，81173568)；教育部新世纪优秀人才支持项目(NECT-11-0605)；国家科技支撑计划项目(2008BAI51B01)；北京中医药大学科研创新团队支持项目(2011-CXTD-11)
[通信作者] 王耘，教授，博士生导师，Tel：(010)84738620，E-mail：wangyun@bucm.edu.cn；乔延江，教授，博士生导师，Tel：(010)84738620，E-mail：yjqiao@263.net
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组分配伍是以中医学理论为基础，以复杂性科学思想为指导，以临床有效的名优中药二次开发为切入点，遵循传统方剂的配伍理论与原则，在基本搞清方剂药效物质和作用机制的基础上，以组效关系为基础，优化设计，针对临床适应病证，筛选有效的中药处方[1]?针对特定的病证，安全有效?质量可控是组分配伍中药所追求的主要目标，作为组分中药，应具有按中医理论配伍组方?临床适应病证明确且有较强针对性?新方的物质基础及作用机制相对清楚等特征；组分中药是一种继承并发扬中医药理论的创新中药研究模式?
组分中药的研制大致分成以下3个步骤：发现具有潜力的配伍方案?对方案的优化和设计?对效应的评价?针对每一步骤，目前已有很多设计方法?第一步骤常用的方法有：聚类分析法[2]?组分剔除法[3]等；第二步骤常用统计实验设计方法，比如正交设计法[4]?均匀设计法[5]等；第三步骤常用的方法包括：整体动物实验?离体器官实验?离体细胞实验?分子药理学及当前研究比较多的分子生物学方法?其共同的特点是缺乏与中医药理论的有效衔接?组分中药是根据经典方的药?味组成和各药味对应的药性组合得到经典方的药性组合模式?以此经典方的药性组合模式为模版，利用所对应的药性对组分中药进行配伍，得到组分配伍方案?本文通过基于药性组合模式探讨组分中药的设计方法?
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1 方法
1.1 方剂的选取 根据临床有效的高血压类方，总结类方中的药性组合模式?以“阴虚阳亢"?“高血压"?“方剂"为关键词在CNKI(中国知网)中搜索文献?共得139篇文献，分别发表于1959年6月至2011年12月?选择其中没有重复且均为有文献佐证在临床试验中确对阴虚阳亢型高血压有显著疗效的方剂，并排除应用方剂同时使用西药进行治疗的情况，得到符合要求的方剂共计13首，以这13首方剂的药性组合模式为模板进行后期的中药有效成分配伍?
1.2 组分配伍设计方法 二分图是由2类节点和2类节点之间的边组成，针对方剂而言，一类节点对应方剂中的各药味，另一类节点对应个药性组合，2类节点之间的边说明相应的药物具有对应的药性组合，从而构成一个方剂配伍的二分图?针对组分配伍而言，一类节点对应用于配伍的各个组分，另一类节点对应于各药性组合?2类节点之间的边说明相应的组分具有对应的药性组合?基于这一对应关系，可以将一个组分配伍方案表达为一个组分配伍二分图?设计的目标是组分配伍二分图中的药性组合节点与方剂配伍二分图中的药性组合节点尽量重合，同时尽量少地引入其他药性组合?由此所设计的组分配伍能够在最大程度上与原方剂的药性配伍特征一致，从而保证了在功效上与原方剂的一致性?为了快速得到最优方案，采用贪婪算法对方案进行优选?
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1.3 动物实验验证 选用能表现出典型的阴虚阳亢症状的雄性自发性高血压大鼠(SHR)24 只作为模型组，8周龄正常SD大鼠8只作为对照组?将SHR大鼠随机分为模型组?受试药组(黄豆苷元25 mg·kg-1·d-1?二甲双胍100 mg·kg-1·d-1?托吡酯50 mg·kg-1·d-1)和阳性药组(依那普利7 mg·kg-1·d-1)，使用生理盐水溶解药物，按照不同组别使用不同药物灌胃，对照组灌胃等体积生理盐水?每天1 次，连续用药8周?每周固定时间，使用大鼠尾动脉血压测量装置采用尾套脉搏描记法记录各组大鼠尾动脉舒张压?收缩压?
2 结果与讨论
2.1 组分配伍方案的设计与优化 初步组方原则为以最少的药物满足药性组合模式中的全部元素，且能使非药性组合模式中的元素最少，药物的药性数据来自对《中药新家族——化学中药》[6]一书中数据的整理?在此基础上根据阴虚阳亢型高血压的治疗原则和药物成分的功效对药物成分进行筛选?这样候选药物的范畴大大缩小，其中能同时满足“平苦肝"和“平苦肾"的药物为贝那普利?卡托普利?培哚普利?他莫昔芬?天麻素?依那普利；同时满足“平甘肝"和“平甘肾"的药物为复方氨基酸?甘露醇?谷氨酸?葡萄糖酸钙?人血红蛋白?水解蛋白；同时满足“凉甘肝"的药物为厄贝沙坦?葛根素?普萘洛尔?而同时满足“平苦肝"和“平甘肝"的药物为苯乙双胍?二甲双胍，同时满足“平苦肾"和“平甘肾"的药物为托吡酯，同时兼备滋阴潜阳的作用?初步选择的药物组合为二甲双胍?托吡酯和葛根素?
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二甲双胍在临床是一种常用的降糖药，作用机制为增加周围组织对胰岛素的敏感性，增加胰岛素介导的葡萄糖利用，抑制胆固醇的生物合成和贮存，降低血甘油三酯?总胆固醇水平等?与胰岛素作用不同的是，本品无促进脂肪合成作用?对正常人无明显降血糖作用，对Ⅱ型糖尿病单独应用时一般不引起低血糖?而目前关于二甲双胍用于高血压的治疗的实验也频见报道[7-9]?托吡酯在我国临床上是一种常用的抗癫痫药，作用机制主要有阻断神经元持续去极化导致的反复电位发放阻断钠通道，增强抑制性中枢神经递质的的作用，降低兴奋性中枢神经递质的作用等?在美国它除了作为抗癫痫药外还是经FDA批准的，且临床最常用的偏头痛药物?目前关于托吡酯用于高血压的治疗亦见报道[10]?葛根素在临床是一种常用的心血管类药物，关于其用于高血压的治疗，有效率高且耐受性好，降压作用平稳[11-13]?根据这些临床?药理实验可见3种药物在针对高血压的治疗上均有作用，可以尝试进行组合治疗?根据药性组合模式及初步组方原则为指导的药物组合初步确定的情况下，依据药物成药性?药物间相互作用及药物在临床中的实际应用对药物组合进行优化?, http://www.100md.com(缪素芬 颜素容 郭维嘉 罗计 孙婧 董昉 王耘 乔延江)