基于危害及可操作性分析的设计空间法优化红参醇提工艺(1)
[摘要]基于质量源于设计理念，采用危害及可操作性分析法与设计空间法对红参醇提工艺进行优化。首先采用危害及可操作性分析法结合实际生产对醇提工艺进行风险评估，确定乙醇浓度、醇料比和提取时间为关键工艺参数，然后采用BoxBehnken设计法建立关键工艺参数和工艺评价指标间的数学模型，在此基础上计算设计空间，最终选取的操作空间为：醇浓度903%～907%，醇料比25～31 mL·g-1，每次提取时间124～130 min。结果表明，该研究方法能降低红参醇提工艺各参数的风险水平，为提高工艺控制水平提供了新思路。
[关键词]红参；提取；质量源于设计；危害及可操作性分析；设计空间
[Abstract]Quality by design principle was used as a guideline in this study to optimize ethanol reflux extraction of red ginseng Firstly， hazard and operability analysis(HAZOP) was used as a risk assessment tool to evaluate the hazard degree of process parametersEthanol concentration， the ratio of alcohol and herbal material (A/M ratio)， and extraction time were identified as the critical process parameters(CPPs) according to HAZOP methodSecondly， BoxBehnken experimental design was applied to establish theregression models between CPPs and the process indices Finally， the design space was calculated The recommended operation space of parametersis as follows：alcohol concentration of 903%907%， A/M ratio of 2531 mL·g-1 and extraction time of 124130 min The study shows that the design space approach combined with the risk assessment using HAZOP has the potential to reduce the risk of red ginseng extraction process， which might ultimately improve the process control
, http://www.100md.com
[Key words]red ginseng； extraction； quality by design； hazard and operability analysis； design space
近年来，在美国FDA倡导下，质量源于设计(quality by design，QbD)理念在国际制药领域产品和工艺的开发和优化中得到大力推行[1]。QbD理念基于质量风险管理技术，强调理解药品及其生产过程，重视生产过程控制，建立能够确保产品质量的生产过程输入(如物料性质)和过程参数组合的范围，即设计空间。俞翔等较早将QbD理念应用于中药生产过程质量控制[2]，有助于理解中药生产工艺，提高质量控制水平。随后多位研究者报道了利用风险分析和试验设计等手段在中药提取[35]、醇沉[67]、水沉[8]、色谱[9]、脱色[10]等工艺环节建立设计空间的案例。
危害及可操作性分析(hazard and operability analysis，HAZOP)是常用的风险分析方法[11]。HAZOP法假設生产中的风险事件是由设计或操作产生了偏差而导致的，已在石油、化工、食品和医药等领域得到了广泛应用[12]。将HAZOP应用于辨识中药生产过程中的潜在危害参数(potential hazardous parameter，PHP)，有助于提升中药生产过程的质控水平。
, 百拇医药
参麦注射液是在中医古方“生脉散”基础上研制的中药制剂，在临床上主要用于心力衰竭、心律不齐等心血管疾病的治疗，另外也常用作抗肿瘤药的辅助用药，由红参和麦冬2味药材经醇提水沉工艺制得[1314]。本研究以红参乙醇回流提取为例，采用HAZOP法对工艺参数进行风险评估，辨识高风险的PHP，将可控性强的PHP作为关键工艺参数(critical process parameters，CPP)。在此基础上采用试验设计方法建立CPP与评价指标之间的定量模型，构建提取工艺设计空间并进行验证，达到降低工艺风险的目的。
1材料
分析天平(AB204N，XS105，梅特勒托利多上海有限公司)、电子天平(SE6001，奥豪斯仪器有限公司)、超纯水机(MilliQ，美国Millipore公司)、电热恒温鼓风干燥箱(DHG9123A，上海精宏实验设备有限公司)、高效液相色谱仪(Agilent 1100型，Agilent科技有限公司，配四元梯度泵、自动进样器、柱温箱、紫外检测器、ELSD检测器、ChemStation工作站)、恒温槽(THD1008W，宁波天恒仪器厂)、紫外可见分光光度计(Cary60，Agilent公司)。
, http://www.100md.com
红参(产地吉林，批号20141014，大理药业股份有限公司提供)。果糖对照品[批号B1625030，阿拉丁试剂(上海)有限公司]，蔗糖对照品[批号WXBB0906V，西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司]，麦芽糖对照品[批号SLBL5443V，西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司]。人参皂苷Rg1对照品(批号140729)，人参皂苷Re对照品(批号140721)，人参皂苷Rb1对照品(批号140723)，人参皂苷Rc对照品(批号160507)，人参皂苷Rb2对照品(批号160323)，人参皂苷Rd对照品(批号140719)，均购自上海融禾医药科技有限公司；人参皂苷Rf对照品由吉林大学陈燕萍教授提供。无水乙醇购自上海凌峰化学试剂有限公司，去离子水由水纯化系统(MilliQ，Milford公司)制备，色谱纯乙腈购自Merck公司。, 百拇医药(赵芳 龚行楚 瞿海斌)
[关键词]红参；提取；质量源于设计；危害及可操作性分析；设计空间
[Abstract]Quality by design principle was used as a guideline in this study to optimize ethanol reflux extraction of red ginseng Firstly， hazard and operability analysis(HAZOP) was used as a risk assessment tool to evaluate the hazard degree of process parametersEthanol concentration， the ratio of alcohol and herbal material (A/M ratio)， and extraction time were identified as the critical process parameters(CPPs) according to HAZOP methodSecondly， BoxBehnken experimental design was applied to establish theregression models between CPPs and the process indices Finally， the design space was calculated The recommended operation space of parametersis as follows：alcohol concentration of 903%907%， A/M ratio of 2531 mL·g-1 and extraction time of 124130 min The study shows that the design space approach combined with the risk assessment using HAZOP has the potential to reduce the risk of red ginseng extraction process， which might ultimately improve the process control
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[Key words]red ginseng； extraction； quality by design； hazard and operability analysis； design space
近年来，在美国FDA倡导下，质量源于设计(quality by design，QbD)理念在国际制药领域产品和工艺的开发和优化中得到大力推行[1]。QbD理念基于质量风险管理技术，强调理解药品及其生产过程，重视生产过程控制，建立能够确保产品质量的生产过程输入(如物料性质)和过程参数组合的范围，即设计空间。俞翔等较早将QbD理念应用于中药生产过程质量控制[2]，有助于理解中药生产工艺，提高质量控制水平。随后多位研究者报道了利用风险分析和试验设计等手段在中药提取[35]、醇沉[67]、水沉[8]、色谱[9]、脱色[10]等工艺环节建立设计空间的案例。
危害及可操作性分析(hazard and operability analysis，HAZOP)是常用的风险分析方法[11]。HAZOP法假設生产中的风险事件是由设计或操作产生了偏差而导致的，已在石油、化工、食品和医药等领域得到了广泛应用[12]。将HAZOP应用于辨识中药生产过程中的潜在危害参数(potential hazardous parameter，PHP)，有助于提升中药生产过程的质控水平。
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参麦注射液是在中医古方“生脉散”基础上研制的中药制剂，在临床上主要用于心力衰竭、心律不齐等心血管疾病的治疗，另外也常用作抗肿瘤药的辅助用药，由红参和麦冬2味药材经醇提水沉工艺制得[1314]。本研究以红参乙醇回流提取为例，采用HAZOP法对工艺参数进行风险评估，辨识高风险的PHP，将可控性强的PHP作为关键工艺参数(critical process parameters，CPP)。在此基础上采用试验设计方法建立CPP与评价指标之间的定量模型，构建提取工艺设计空间并进行验证，达到降低工艺风险的目的。
1材料
分析天平(AB204N，XS105，梅特勒托利多上海有限公司)、电子天平(SE6001，奥豪斯仪器有限公司)、超纯水机(MilliQ，美国Millipore公司)、电热恒温鼓风干燥箱(DHG9123A，上海精宏实验设备有限公司)、高效液相色谱仪(Agilent 1100型，Agilent科技有限公司，配四元梯度泵、自动进样器、柱温箱、紫外检测器、ELSD检测器、ChemStation工作站)、恒温槽(THD1008W，宁波天恒仪器厂)、紫外可见分光光度计(Cary60，Agilent公司)。
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红参(产地吉林，批号20141014，大理药业股份有限公司提供)。果糖对照品[批号B1625030，阿拉丁试剂(上海)有限公司]，蔗糖对照品[批号WXBB0906V，西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司]，麦芽糖对照品[批号SLBL5443V，西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司]。人参皂苷Rg1对照品(批号140729)，人参皂苷Re对照品(批号140721)，人参皂苷Rb1对照品(批号140723)，人参皂苷Rc对照品(批号160507)，人参皂苷Rb2对照品(批号160323)，人参皂苷Rd对照品(批号140719)，均购自上海融禾医药科技有限公司；人参皂苷Rf对照品由吉林大学陈燕萍教授提供。无水乙醇购自上海凌峰化学试剂有限公司，去离子水由水纯化系统(MilliQ，Milford公司)制备，色谱纯乙腈购自Merck公司。, 百拇医药(赵芳 龚行楚 瞿海斌)